1. Zaviralni učinek ginsenozidov na vnetni odziv pri fibrozi organov
Po poškodbi organa se bele krvne celice kopičijo na mestu poškodbe in pritegnejo različne adhezijske molekule, monocite in makrofage, pri čemer proizvedejo presežek dušikovega oksida in vnetnih citokinov ter sčasoma oblikujejo vnetni odziv. Stalen vnetni odziv povzroči nastanek fibroze, zaradi česar je hujša. Zato je lajšanje vnetja eden od pomembnih načinov preprečevanja fibroze organov.
Kronični virusni hepatitis in avtoimunski hepatitis sta pomembna vzroka kroničnih vnetnih bolezni jeter. Študije so pokazale, da je mogoče z odpravo patogenov (virusov) ali zaviranjem imunskih odzivov (proliferacija in infiltracija limfocitov) vnetne aktivnosti hitro in stalno zatreti, proces fibroze pa ustaviti ali celo obrniti. Ginsenozidi dobro zavirajo vnetje jetrnih obolenj. Xiao et al. ugotovili, da lahko ginsenosid Rg1 ublaži jetrno steatozo, zmanjša znotrajcelično vsebnost triacilglicerola, ravni ALT in AST ter zavira sproščanje vnetnih citokinov. Učinek je lahko povezan s signalno potjo protein kinaze, aktivirane z adenozin monofosfatom (AMPK)/jedrski faktor-κB (NF-κB).
Po poškodbi pljučnega tkiva aktivacija makrofagov sprosti veliko število vnetnih citokinov, povečanje vnetnih dejavnikov pa bo še razširilo pljučno fibrozo, ki jo povzroča vnetje pljučnega tkiva. Luo Wenjuan idr. ugotovili, da lahko ginsenoside Rb1 znatno zavira sproščanje faktorja tumorske nekroze (TNF-), interlevkina-6 (IL-6), IL-1 in drugih vnetnih dejavnikov ter tako ublaži vnetje pljuč. Poleg tega so Zhu Zhiyang et al. ugotovili, da lahko ginsenoside Rb1 zavira PI3K/PROTEIN kinazo B (PROTEIN kinazo B, PI3K/PI3K) z zaviranjem PI3K/PI3K. Signalna pot Akt ščiti z lipopolisaharidom povzročeno vnetje kardiomiocitov.
Čista spojina CK, pridobljena iz ginsenosida, je glavni črevesni metabolit ginsenosida. CK zavira nastajanje provnetnih citokinov in zmanjša raven provnetnih citokinov v ledvičnih tkivih z uravnavanjem signalne poti NF-κB. Analiza ledvičnih genskih izražanj IL-1, TNF-, monocitnega kemoatraktantnega proteina-1 (McP-1) in IL-6 je pokazala, da CK zavira nastajanje teh protivnetnih citokinov pri obolelih ledvicah. Protein Pyrin domene, ki veže družino oligomerizacijskih domen podobnih receptorjev za vezavo nukleotidov (nucleotide binding oligomerizationDomain-like receptor family protein Pyrin domain) je bil znatno inhibiran 3, NLRP3) aktivacija vnetnih teles in infiltracija monocitov ter znižana regulacija signalizacije, povezane z aktivacijo vnetnih teles NLRP3 v ledvicah poti. Hsu et al. ugotovili, da je vnetno telo NLRP3 povezano z vnetjem ledvic in fibrozo pri miših z enostransko okluzijo sečnice. CK je zaviral vnetno telesno aktivacijo NLRP3 z znatnim zmanjšanjem aktivnosti NLRP3 in kaspaze-1 ter ravni beljakovin IL-1 v ledvicah in ravni IL-1 v urinu. Inhibicijo vnetnih teles NLRP3 v makrofagih lahko povzročimo z inhibicijo transdukcije fosforiliranega signala in aktivatorja transkripcije 3 (P-STAT3).
2. Učinki ginsenozidov na EMT pri fibrozi organov
EMT je proces, pri katerem epitelijske celice izgubijo celično polarnost in celično adhezijo, pridobijo lastnosti migracije in invazije ter postanejo mezenhimske celice. EMT se prvič opazi med embriogenezo in je ključnega pomena za razvoj tkiv in organov. EMT in njegov obratni proces imata pomembno vlogo pri napredovanju tumorja, celjenju ran in fibrozi organov.
V jetrih lahko epitelne celice z EMT pridobijo lastnosti fibroblastov in sodelujejo pri fibrogenezi. Zaradi tega je EMT ena od možnih tarč za strategije proti fibrozi tkiv. Preprečevanje razvoja EMT lahko nadzoruje in celo obrne fibrozo jeter. Kar zadeva izboljšanje jetrne fibroze, lahko ginsenosid Rg1 zavira EMT celic HSC-T6 in vitro, podobni rezultati pa so bili pridobljeni in vivo.
EMT je tudi ključni korak v patogenezi pljučne fibroze. Signalna pot TGF- 1 kot glavno stikalo EMT souravnava pljučno fibrozo, ki jo povzroča emT, s signalnimi potmi PI3K/Akt, Notch in Wnt. Zhou Ping et al. ugotovili, da lahko skupni saponini Panax notoginseng zmanjšajo vsebnost hidroksiprolinske kisline in izražanje TGF- 1 v pljučnem tkivu ter igrajo vlogo pri zdravljenju pljučne fibroze z zaviranjem EMT. Ugotovljeno je bilo, da lahko ginsenoside Rg3 zmanjša invazijo pljučnega raka z zaviranjem EMT, 20(R)-ginsenoside Rg3 pa lahko vpliva na EMT matičnih celic raka debelega črevesa in danke ter tako spremeni njihove značilnosti raka.
Tradicionalno velja, da srčni fibroblasti izhajajo iz neposredne diferenciacije embrionalnih mezenhimskih celic. Vendar so nedavne študije odkrile, da lahko fibroblasti nastanejo tudi med transformacijo iz endotelijskih celic v stromalne celice. Endotelijske celice kažejo zmanjšano medcelično povezljivost in zmanjšano izražanje adhezijske molekule trombocitnih endotelijskih celic-1 (PECAM-1/CD31) v patoloških pogojih, matične celice pa pridobijo tudi sposobnost proliferacije in metastaziranja. In izraženi markerji mezenhimskih celic, kot je aktin gladke mišice (-SMA). Ginsenoside Rb3 lahko zmanjša oksidativni stres, popravi poškodbe endotelija in zaščiti delovanje miokarda. Yang et al. ugotovili, da je ginsenoside Rb3 vplival na EMT srčnih mikrovaskularnih endotelijskih celic po okužbi s coxsackievirusom B3 (CVB3). Ravni s prolinom bogatega proteina tirozin kinaze 2 (Pyk2), PI3K, Akt in CD31 v skupini ginsenozida Rb3 so bile višje od tistih v skupini CVB3, medtem ko je bila raven -SMA nižja. Rezultati so pokazali, da je ginsenoside Rb3 zaviral EMT epitelijskih celic CMV po okužbi s CVB3 prek signalne poti Pyk2-PI3K-Akt.
Shi et al. ugotovili, da ginsenoside Rg1 zavira EMT v podocitu podganje diabetične nefropatije z aktivacijo poti glikogen sintaze kinaze 3 beta (GSK3) / -katenin. Oslabljena avtofagija povzroči poškodbe podocitov in proteinurijo, medtem ko ponovna avtofagija popravi poškodovane podocite. Ginsenoside Rg1 obrne epitelno-intersticijsko transformacijo podocitov z avtofagijo in znatno zmanjša ledvično fibrozo in epitelno-intersticijsko transformacijo podocitov pri diabetičnih podganah, kar kaže na njegov terapevtski potencial za diabetično nefropatijo in druge glomerularne bolezni.
